Enterický nervový systém

Mikrobiom

Enterický nervový systém (ENS) je vnitřní nervová síť lokalizovaná ve střevní stěně, která se táhne po celém gastrointestinálním traktu-od jícnu až po konečník. Skládá se v podstatě ze dvou ganglionovaných plexů, plexus myentericus, který se nachází mezi dvěma vnějšími svalovými vrstvami a submucosus plexus, který přímo přiléhá k sliznici. U větších savců je submucosus plexus rozdělen do tří plexů. Ens obsahuje přibližně 100 milionů nervových buněk lokalizovaných v gangliích. Velmi brzy bylo zjištěno, že nervový systém ve střevě nemůže být považován za difúzní parasympatický Ganglion, ale spíše za samostatnou část vegetativního nervového systému. Proto v roce 1900 Langley zavedl termín „enterický nervový systém“, aby bylo zřejmé, že vnitřní nervy střeva pracují nezávisle na jiných vegetativních nervech.

Vegetativní nervový systém se dnes dělí na tři části: enterický, sympatický a parasympatický nervový systém. Ens se významně podílí na regulaci životně důležitých gastrointestinálních funkcí, jako je motilita, sekrece, lokální krevní oběh (mikrocirkulace) a obranné mechanismy.

Ve srovnání s ens hraje sympatický a parasympatický nervový systém při regulaci gastrointestinálních funkcí spíše podružnou roli. Gastrointestinální trakt vděčí ens za své výjimečné postavení, protože je jediným orgánem, který je schopen udržet své funkce i v izolovaném stavu, a tedy nezávisle na vlivech centrálního nervového systému. Tato schopnost ens byla poprvé popsána v roce 1899 Baylissem a Starlingem [W.m. Baylissem a E. H. Starlingem, J. Physiolem. 24 (1899) 99–143]. Zjistili, že reflexy probíhají také na izolovaném kousku střeva a mimo jiné zajišťují, že střevo může koordinovaně přenášet svůj obsah v análním směru. Tento svalový reflex je také označován jako „zákon střeva“ kvůli jeho zásadnímu významu pro Propulzi střevního obsahu. Ens je zodpovědný za autonomní regulaci elementárních gastrointestinálních funkcí, zatímco vnější, sympatické a parasympatické nervové dráhy mají primárně monitorovací funkci a pouze příležitostně regulují a kontrolují. Vzhledem k tomu, že ens je strukturálně i funkčně podobný mozku a poskytuje srovnatelné komplexní služby, je také často označován jako „malý mozek dobra“ nebo břišní mozek.

Anatomické dělení ENS na plexus myentericus a plexus submucosus má také funkční korelaci. Zatímco nervové buňky myenterického plexu primárně řídí svalovou aktivitu, nervové buňky submukózního plexu řídí různé funkce mukózy, jako je sekrece a absorpce. Společně oba Plexus ovlivňují krevní oběh střeva. Stejně tak se myenterické a submucózní nervové buňky podílejí na interakci s intestinálním imunitním systémem.

Ens může samostatně řídit efekty, jako jsou svaly a Mukóza, a stimulovat nebo inhibovat jejich aktivitu. Kromě toho je ENS také schopen koordinovat různé činnosti. Například spojení mezi plexus myentericus a plexus submucosus zajišťuje, že sekrece, krevní oběh a svalové kontrakce během Propulze střevního obsahu jsou časově sladěny.

Aby bylo možné samostatně regulovat různé funkce, existují v Ens funkčně různé typy článků. Podobně jako v centrálním nervovém systému má ens senzorické neurony, interneurony a motorické neurony. Existence všech těchto funkčně odlišných nervů je nezbytná pro regulaci složitých procesů.

Ens má řadu pevně instalovaných programů (reflexních obvodů), které může iniciovat v závislosti na podnětu.

Aby byla zachována komunikace v rámci ens a umožněna jemná kontrola efektorových systémů, syntetizují enterické nervové buňky více než 25 různých Transmiterových látek. Všechny neurotransmitery, které existují v centrálním nervovém systému, byly také detekovány v Ens. Kromě toho může každá jednotlivá nervová buňka ens syntetizovat různé vysílače. To by znamenalo více než 1000 různých kombinací. Ve skutečnosti však existuje mnohem méně vzorců kódování, což naznačuje, že se usadily pouze velmi specifické Kolokalizační vzory. Dosud bylo identifikováno přibližně 30 populací, které fungují jako senzorické neurony, interneurony nebo motorické neurony, díky jejich specifické kolonizaci neurotransmiterů. V závislosti na regionu a druhu se tento neurochemický kód koreluje s funkcí nervové buňky, tj. specifické kombinace převodníků jsou charakteristické pro senzorické neurony, interneurony, resp. excitující nebo inhibiční motorické neurony.

Pravděpodobně v rámci různých kombinací existují z funkčního hlediska primární a sekundární vysílače.

Ens disponuje celým repertoárem synapticky zprostředkované Aktivace nebo inhibice. Rychlý postsynaptický potenciál (E fast excitatory postsynaptic potentials, fepsp) je jedním z nejdůležitějších přenosových mechanismů. Primárním vysílačem tohoto fEPSP je Acetylcholin, který aktivuje postsynaptické nervové buňky prostřednictvím nikotinových receptorů. Serotonin (5-HT) a adenosintrifosfát (ATP) se také podílejí na zprostředkování fEPSP. Serotonin působí přes 5-HT3 receptory, ATP přes P2X receptory. Diskutuje se také o zapojení glutamátu do přenosu fEPSP. Kromě rychlých excitačních mechanismů existují také pomalé postsynaptické potenciály (e slow excitatory postsynaptic potentials, sEPSP). Stejně jako u fEPSP jsou sEPSP zprostředkovány různými neurotransmitery. Acetylcholin hraje také roli v sEPSP jako přenašeči. Na rozdíl od fEPSP jsou cholinergní sEPSP zprostředkovány muskarinergními receptory. Kromě Acetycholinu je 20 dalších neurotransmiterů a neuropeptidů zapojených do iniciace sEPSP, jako je 5-HT přes subtyp receptoru 5-HT1, látka P přes NK-1 a NK-3 receptory nebo glutamát přes metabotropní receptory. Inhibice ens je zprostředkována inhibičním postsynaptickým potenciálem (sipsp) nebo presynaptickým inhibičním mechanismem. Jako přenašeče sIPSP jsou diskutovány ATP, Galanin, 5-HT, Somatostatin a Neuropeptid Y. Presynaptická inhibice se vyskytuje v synapsích, které zprostředkovávají fEPSP nebo sEPSP inhibicí sekrece acetylcholinu nebo různých neuropeptidů. Presynaptická inhibice vylučování acetylcholinu enterickými nervovými buňkami je rozhodujícím mechanismem, kterým sympatikus inhibuje aktivitu gastrointestinálního kanálu.

Všechny tyto synaptické přenosové mechanismy udržují komunikaci v rámci ens a jsou základem pro zpracování podnětů, integraci a regulaci různých efektorových systémů. Přitom je rozhodující, aby ens disponovala nezbytnou plasticitou, aby se přizpůsobila změněným fyziologickým podmínkám nebo reagovala na patofyziologické změny.

Senzorické propojení v Ens

Ens kóduje podněty nezávisle na centrálním nervovém systému, protože disponuje vlastním senzorickým obvodem. Senzorické nervové buňky v Ens se označují jako vnitřní primární aferentní nervové buňky (IPAN) [J. B. Furness et al. Prog. Neurobiol. 54 (1998) 1–18]. Zdá se, že ens má obrovské množství IPAN; několik stovek IPAN na cm2 střeva je zodpovědné za kódování různých podnětů. IPAN mají specifické vlastnosti, které je odlišují od jiných enterických nervových buněk. Mají tedy několik dlouhých nervových výběžků a jen několik dendritů. Na základě klasifikace ruského anatoma Dogiela jsou takové multipolární nervové buňky ve střevě klasifikovány jako buňky typu Dogiel 2 [A. S. Dogiel, Arch. F. Anat. Fyziol. Anat. Opate. (1899) 130–158]. Elektrofyziologicky je většina neuronů IPAN AH (e after hyperpolarisation, AH), protože po výboji akčního potenciálu dochází k dlouhodobé Posthyperpolarizaci. IPAN neobdrží fEPSP, ale jsou synapticky aktivovány sEPSP a inhibovány sIPSP. Funkční Relevance silné aktivace prostřednictvím sEPSP spočívá pravděpodobně v tom, že se IPAN navzájem aktivují prostřednictvím sEPSP a vytvářejí tak senzorické jednotky. Substance P je jedním z vysílačů, které zprostředkovávají tento mechanismus pozitivní vazby. Zatím není známo, kolik IPAN musí být aktivováno, aby bylo možné iniciovat reflexní odpovědi. Kromě synaptických vazeb k jiným IPAN jsou primární cílové buňky IPAN interneurony nebo motor neurony v Ens. axony některých IPAN však také promítají do sympatických břišních ganglií a CNS. IPAN kódují především mechanické a chemické podněty. Mechanosenzitivní nervy registrují napětí stěny, intraluminální tlak, změny objemu nebo smykové podněty na sliznici. Zjištění, že mechanosenzitivní IPAN pravděpodobně reaguje na napětí stěny a ne na protahování, je velmi důležité pro pochopení poruch gastrointestinální motility. Již velmi brzy bylo z Luderitz pozorováno, že protahování střevního segmentu vede ke koordinované peristaltice a Propulzi pouze tehdy, když v místě protahování dochází k lokální aktivaci svalstva. To znamená, že IPAN může iniciovat peristaltický Reflex pouze v případě, že svaly produkují dostatečně vysoký tón. Zda je tento tón přenášen nervově nebo myogenně, analogicky s Myogenním tónem krevních cév, není dosud zcela jasné. Chemosenzitivní nervy reagují na živiny, osmolaritu nebo změny pH. I když IPAN dokáže přímo detekovat mechanické a chemické podněty, předpokládá se, že zatímco IPAN senzorické podněty kóduje, jiné buňky jsou skutečným senzorem. Jako druh „chuťových pohárků“ ve střevě reagují Enterochromafinní buňky ve sliznici na chemické a mechanické podněty a následně uvolňují svůj primární mediátor, Serotonin. Serotonin pak aktivuje serotonergní receptory na receptorech Ipan. Bylo však také prokázáno, že Buněčnýsoma IPAN může reagovat na chemické podněty. Přímá aplikace butyrátu vede k dlouhodobé aktivaci IPAN [m. Neunlist, J. Physiol. 517 (1999) 533–546].

Interneuronální propojení v Ens

Komunikace mezi enterickými nervovými buňkami je zajištěna interneurony, které udržují miliony synaptických spojení v Ens [S. J. H. Brookes, Neurogastroent. & Motil. 13 (2001) 1–18]. Zpracovávají signály, které přicházejí z jiných enterických nervových buněk nebo dokonce z mozku a rozhodují o aktivaci nebo inhibici různých reflexních obvodů. Stejně jako v mozku jsou i interneuronální obvody základem vyšších funkcí integrativního nervového systému. Vysílače používané interneurony jsou mimo jiné Acetylcholin, substance P, serotonin, oxid dusnatý a Somatostatin (Obr.).

Motorické spínání v ENS

Motorické neurony ens inervují efektorové systémy v gastrointestinálním traktu. Rozlišujeme mezi svalovými, Sekretními a Vaso-motorickými neurony. Signály IPAN, resp. interneuronů jsou přenášeny přes EPSP do motorového neuronu. Vysílače, které produkují tyto EPSP, jsou vedle acetylcholinu řadou neuropeptidů. Aktivace motorových neuronů může vést k inhibici nebo excitaci efektorů v závislosti na tom, zda motorové neurony uvolňují inhibiční nebo vzrušující neurotransmitery.

Hlavním neurotransmiterem vzrušujících svalových motorických neuronů je Acetylcholin, který aktivuje muskarinové receptory na buňkách hladkého svalstva gastrointestinální stěny a má stimulační účinek na motilitu. Dalším vysílačem stimulujícím motilitu je substance P, která je většinou kolokalizována s acetylcholinem v určité populaci motorických neuronů. Hlavními inhibičními neurotransmitery svalových motorických neuronů jsou oxid dusnatý (NO), vazoaktivní intestinální Peptid (VIP), ATP a peptidy aktivující cyklózu (pacap). Jejich inhibiční účinek na svalovou aktivitu vede k relaxaci střeva. Tento typ inhibice se nazývá inhibice NANC (non-adrenergní zprostředkovává necholinergní), protože ani Noradrenalin, ani Acetylcholin nejsou primárně zapojeny.

Sekreční motorické neurony jsou ve většině případů vzrušující a zesilují sekreční aktivitu epitelu prostřednictvím svých vysílačů acetylcholinu a VIP. Některé inhibiční sekreční motorické neurony vylučují Somatostatin nebo Neuropeptid Y.

Enterické vazomotorické neurony se podílejí na regulaci mikrocirkulace. Dosud byly prokázány cholinergní a VIP erge Vazomotorneurony, které rozšiřují krevní cévy a tím zvyšují krevní oběh ve střevě.

Výše popsaná struktura střevní nervové soustavy je základem pro reflexní obvody, které lze podle potřeby zapnout nebo vypnout.

Svalové Reflexy

Enterický nervový systém ovládá prostřednictvím reflexních obvodů jednotlivé efektorové systémy. Nejvýznamnější a nejlépe charakterizovaný Reflex je peristaltický Reflex. Je zodpovědný za propulzivní peristaltiku a koordinovaný průchod střevního obsahu. Říká se, že mechanickými a chemickými podněty jsou stimulovány IPAN v Ens, které iniciují reflexní obvod, který orálně podnětu zprostředkovává kontrakci a análně ochabnutí Cirkulárního svalstva. Tato orálně-aborální sekvence je zajištěna polaritou projekce motorových neuronů. Vzrušující nervy se promítají orálně, inhibiční naopak aborálně. Inhibiční resp. excitační neurony motoru jsou buď řízeny přímo přes IPAN, nebo aktivovány interneurony. Obvody specifické pro peristaltický Reflex táhnou pouze na relativně krátké vzdálenosti od několika milimetrů do několika centimetrů. Pro zajištění koordinované přepravy na větší vzdálenosti se aktivuje několik takových obvodů postupně. Modulace přenosu je dosažena tím, že synaptické kontakty mezi jednotlivými prvky obvodů mohou být aktivovány nebo blokovány.

Úloha podélných svalů při vzniku a udržování peristaltiky ještě není zcela objasněna. Předpokládá se, že přinejmenším v tenkém střevě je během peristaltického reflexu podélné svalstvo během kontrakce kruhového svalstva protaženo a během ochabnutí kruhového svalstva stlačeno. To by znamenalo, že podélné svaly se více či méně pasivně přizpůsobují činnosti cirkulárních svalů. Novější nálezy však ukazují, že podélné svalstvo není vždy reciproční vůči kruhovému svalstvu [R.J. Stevens et al., Nature 399 (1999) 62-66]. Studie inervace svalů v žaludku ukázaly, že podélné svaly, ne jako v jiných oblastech gastrointestinálního traktu, jsou inervovány primárně cholinergně, ale přímo inhibičními a vzrušujícími motorovými neurony. Orební Arch. 440 (2000) 393–408]

Za fyziologických podmínek je střevo pod inhibičním vlivem, který je udržován kontinuálním uvolňováním inhibičních vysílačů, zejména NO. Pro regulační procesy je to rozhodující výhoda. Vždy přítomný tlumící tón funguje jako“ brzda “ a snižuje riziko vzniku spasmu. Kromě toho lze zvýšení aktivity střev velmi snadno dosáhnout uvolněním „brzdy“, aniž by bylo nutné zapínat další excitační systémy. Patologická hyperaktivita inhibičních nervových buněk může uvolnit střeva tak silně, že se stává téměř atonickým. V extrémních případech dochází k úplné paralýze střeva; stav, kdy peristaltický Reflex již nemůže být aktivován, protože mechanoreceptory nezaznamenávají napětí stěny ani při silném protažení střeva. Patologická hyperaktivita excitačního systému naopak vede k urychlenému transportu a může způsobit průjem.

Mnoho onemocnění, jejichž symptomatologie je doprovázena funkční obstrukcí, je způsobeno neuronovou degenerací různého stupně. Při generalizované degeneraci jsou ovlivněny inhibiční a excitující buněčné populace. Selhání inhibičních nervů je závažnější, protože, jak je popsáno výše, udržují fyziologický „brzdný účinek“. Výsledné poruchy lze proto většinou vysvětlit nedostatkem inhibičního tónu. Onemocnění jako achalázie, stenóza svěračů nebo Hirschsprung mohou být podmíněna lokální Aganglionózou. Hypoganglionosis vede k intestinální Pseudoobstrukcím nebo ileu a je příčinou dysfunkcí Chagasovy choroby nebo cytomegalovirových infekcí. Diabetes mellitus je také spojen s dysfunkcí enterických obvodů, které se projevují zejména gastroparézou (zpomalením vyprazdňování žaludku).

Mucosa Reflexy

Analogicky s peristaltickým reflexem se postulují i reflexy při regulaci funkcí mukózy, jejichž propojení však ještě není zcela objasněno. Je známo, že Acetylcholin a VIP mají pro-sekreční účinek a jsou primárními vysílači Excitujících sekrečních motorických neuronů. Neuropeptid Y a Somatostatin jsou vylučovány inhibičními motorovými Sekretními neurony a inhibují sekreci. Aktivace sekrečních motorických neuronů probíhá prostřednictvím různých mechanismů založených na obousměrných interakcích mezi enterickým nervovým systémem a epiteliálními buňkami, buňkami Lamina propria nebo hormony. Lamina propria buňky hrají roli zejména při zánětlivých procesech tím, že aktivují sekreční motorické neurony uvolňováním histaminu a prostaglandinů. V epiteliálních buňkách hrají roli zejména Enterochromafinní buňky, které po aktivaci uvolňují serotonin a Guanylin.

Neuro-imunitní interakce ve střevě

Intenzivní komunikace mezi enterickým nervovým a enterickým imunitním systémem je předpokladem pro lokální Neuroimunologické interakce, které při proniknutí antigenů iniciují různé procesy obrany proti Noxům.

Antigeny aktivují imunokompetentní buňky, které zase vylučují pro-sekreční mediátory, jako jsou Histamin, prostaglandiny nebo leukotrieny. Tyto mediátory přímo stimulují epiteliální buňky, ale také aktivují motorické neurony enterického sekretu, čímž zesilují jejich přímý účinek. Takové Neuro-imunitní interakce aktivují svalové a Mukózové reflexy. Funkční význam spočívá v tom, že luminální toxiny a Noxy jsou silně zředěny stimulací sekrece vyvolanou antigenem a díky zvýšené pohyblivosti procházejí střevem rychleji. Enterotoxické účinky mnoha bakteriálních toxinů jsou způsobeny přímou a nepřímou aktivací enterických nervů. Je známo, že pro-sekreční a motilní účinek toxinu cholery, toxinu Clostridium difficile a, tepelně stabilních toxinů e. coli, Salmonella typhimurium a Rotavirus jsou významně zprostředkovány prostřednictvím ens. Primárním spouštěčem této kaskády jsou na jedné straně mediátory zánětu, které se v průběhu obranných mechanismů lokálně vyplavují. Za druhé, bakteriální enterotoxiny zvyšují hladiny cAMP a / nebo cGMP v tkáních, což vede k masivní sekreci serotoninu z enterochromafinních buněk. Serotonin následně aktivuje pro-sekreční reflexní obvody v Ens.

Patofyziologie enterického nervového systému

Mnoho poruch gastrointestinálního traktu je spojeno s poruchami funkce v Ens nebo je s nimi dokonce spojeno. Jedná se o zánětlivá, strukturální a funkční onemocnění (R.K. Goyal a I. Hirano, N. J. Med. 334 (1996) 1106–1115]. Změny v ENS u různých onemocnění se pohybují od degenerativních změn až po změny v expresi vysílače určitých buněčných populací v Ens. zajímavé je, že typické změny v mozku, které se vyskytují u mnoha onemocnění CNS, mohou být také zjištěny v ENS. Porucha funkce dopaminergních nervových buněk u pacientů s Parkinsonovou chorobou byla prokázána také v Ens.

Interakce mezi centrálním nervovým systémem (CNS) a ens

Mozek je schopen sledovat a modulovat trávicí procesy. K plnění těchto úkolů existují spojení mezi mozkem a střevem. Aferentní část přebírají viscerální Aference, které přenášejí informace z gastrointestinálního traktu do CNS. Kromě přenosu do mozku tyto Aference inervují prostřednictvím kolaterálních enterických nervových buněk. Jedná se o tzv. eferentní funkci Aferencí, které mohou lokálně ovlivňovat střevní funkce uvolňováním substance P, peptidů souvisejících s geny kalcitoninu a u některých druhů také VIP. Hrají roli při regulaci motoriky a sekrece, ale zejména při lokálním řízení krevního oběhu. Parasympatické resp. sympatické nervy přebírají jako eferentní stehno osy mozku a střeva úkol posílat signály z CNS do gastrointestinálního traktu a jsou funkčně klasickými motorickými nervy. Enterický nervový systém hraje roli inteligentního terminálu spojeného s mozkem jako „hlavní počítač“. Prostřednictvím osy mozku mohou být aktivity gastrointestinálního kanálu přizpůsobeny odpovídajícím místním potřebám. Vzhledem k tomu, že pouze mozek má informace o stavu jiných orgánových systémů, je toto spojení obzvláště důležité v rámci adaptivních procesů, v nichž je třeba sladit funkce různých orgánových systémů. Typickým příkladem jsou fyziologické regulační mechanismy při práci. V tomto případě je činnost gastrointestinálního traktu, bez ohledu na místní potřeby, podregulována vysokým tónem sympatie ve prospěch jiných orgánových systémů.

Nervový Systém: Obr. 1. ens ovlivňuje různé gastrointestinální funkce. Enterický Nervový Systém

Nervový Systém: Obr. 2. propojení a Vybavení vysílače senzorických nervových buněk, interneuronů a motorických neuronů v enterickém nervovém systému. Ach = Acetylcholin; SP = látka P; 5-HT = Serotonin; SOM = Somatostatin; ATP = adenosintrifosfát; NO = oxid dusnatý; VIP = vazoaktivní intestinální Peptid; PACAP = hypofýza adenylátu aktivující cyklasu; NPY = Neuropeptid Y. enterický nervový systém

https://www.spektrum.de/lexikon/ernaehrung/das-enterische-nervensystem/2530

 

…s láskou a úsměvem…