Ceramidy jsou primárně uznávány jako lipidové dvouvrstvé stavební kameny, ale nedávná práce ukázala, že tyto endogenní molekuly jsou důležitými intracelulárními signálními mediátory a mohou mít určité diabetogenní účinky prostřednictvím molekulárních drah zapojených do inzulínové rezistence, apoptózy a zánětu β-buněk.

Abstraktní
Současné poznatky naznačují, že ceramidy mohou hrát důležitou patofyziologickou roli při rozvoji diabetu. Ceramidy jsou primárně považovány za stavební kameny lipidové dvojvrstvy, ale nedávná práce ukázala, že tyto endogenní molekuly jsou důležitými zprostředkovateli intracelulárních signálů a mohou mít některé diabetogenní účinky prostřednictvím molekulárních cest, které se podílejí na inzulinové rezistenci, buněčné apoptóze a zánětu. V tomto přehledu se podíváme na dostupné důkazy o možné úloze ceramidů v diabetes mellitus a představíme osm různých molekulárních mechanismů, které zprostředkovávají diabetogenní účinek ceramidů. Ty jsou kategorizovány do těch, které jsou převážně spojeny s inzulínovou rezistencí, a ty, které jsou spojeny hlavně s dysfunkcí afghánských buněk. Konkrétně se jedná o mechanistické důkazy, které se týkají mimo jiné-buněčné apoptózy, zánětu slinivky břišní, mitochondriálního stresu, stresu endoplazmatického retikula, uvolňování Adipokinu, fosforylace substrátu inzulinového receptoru 1, oxidačního stresu a syntézy inzulínu. Celkově důkazy naznačují, že terapeutické látky zaměřené na snížení syntézy ceramidů a snížení cirkulujících hladin mohou být prospěšné při prevenci a/nebo léčbě diabetu a souvisejících komplikací.

Cukrovku znají mnozí z nás. Je to chronický zdravotní stav, který ovlivňuje, jak vaše tělo přeměňuje jídlo na energii. Podle Světové zdravotnické organizace trpí touto nemocí asi 422 milionů lidí na celém světě. A počet případů v posledních desetiletích neustále roste. To je důvod, proč je tak důležité zjistit, jaké faktory vedou k tomu, že se u někoho rozvine cukrovka, abychom mohli zastavit nárůst výskytu cukrovky.

PROČ JE TEDY CUKROVKA NA VZESTUPU?

Existuje několik důvodů, proč si myslíme, že diabetes je na vzestupu. Jako společnost jíme více kalorií a více sedíme. Existují také aspekty naší genetiky, které zvyšují naše riziko vzniku cukrovky. Tyto změny ovlivňují náš metabolismus nebo způsob, jakým naše tělo přeměňuje jídlo na energii. Otázka zní: Co se mění v našem metabolismu?

Scott Summers, PhD , spoluředitel Diabetes Metabolism Research Center a předseda katedry výživy a integrativní fyziologie na University of Utah Health, zkoumá jeden důležitý aspekt metabolických změn, který je hnacím motorem nárůstu diabetu: ceramidy.

Ceramidy jsou formou toxického tuku, který lze považovat téměř za cholesterol. Jsou produkovány konzumací příliš velkého množství kalorií a také zánětem v těle člověka. Když jsou hladiny ceramidů u člověka příliš vysoké, může to vést k inzulínové rezistenci, cukrovce 2. typu a srdečním onemocněním. Důležité je, že vědci u hlodavců viděli, že pokud zablokujeme produkci ceramidů, zabrání to rozvoji všech těchto nemocí.

V nedávném přehledovém článku Summers a další výzkumníci z University of Utah zjistili, že:

  • Problém s ceramidy není jen v tom, kolik jich je, ale také kde jsou. Když člověk trpí srdečním nebo metabolickým onemocněním, má sklon k hromadění ceramidů v mnoha tkáních, včetně krevních cév a srdce.
  • Na klinice můžeme měřit hladiny ceramidů v krvi člověka, abychom lépe porozuměli riziku vážných srdečních rizik. To nám pomáhá lépe zacházet s touto osobou.
  • U myší a potkanů ​​jsme úspěšně viděli, že pokud dokážeme zastavit produkci ceramidů, můžeme zabránit rozvoji nemocí, jako je cukrovka a vysoký krevní tlak.
  • Ceramidy mohou snížit množství inzulinu, které může tělo produkovat nebo používat, poškozují způsob, jakým naše buňky vyrábějí energii, vytvářejí fibrózu a způsobují buněčnou smrt.
  • Existuje několik slibných oblastí, které je třeba zkoumat pro vývoj léků, a tyto potenciální léky by mohly pomoci léčit širokou škálu kardiometabolických onemocnění.

Ceramidy a inzulínová rezistence.

Ceramid hraje ústřední roli v inzulínové rezistenci a smrti β-buněk.  zvyšují cirkulující nasycené volné mastné kyseliny s kratším řetězcem (FFA), které slouží jako substráty a indukují de novo syntézu  . Chronický zánět při obezitě je spojen s aktivací TLR4, která zase zvyšuje hladiny cytokinů a  . Diabetes je spojen se sníženým adiponektinem, který je známým inhibitorem syntézy  . Ceramid aktivuje PP2A a PKCζ, které inhibují AKT/PKB a snižují  na  . Ceramid také aktivuje prozánětlivé a proapoptotické dráhy prostřednictvím kaspázy, PP1, PKc a katepsinu D  ,  , což vede k smrti pankreatických β-  .

Ceramidy u onemocnění jater a slinivky břišní

Mezi metabolickým syndromem a dyslipidémií, inzulinovou rezistencí a dysglykémií existuje silná souvislost. Játra a slinivka jsou dva životně důležité orgány, které regulují systémový metabolismus lipidů a glukózy, ale jsou také ovlivněny jejich dysregulací. Patofyziologie nejběžnější metabolické poruchy jater, nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), ve skutečnosti zahrnuje dyslipidémii, inzulínovou rezistenci, hyperglykémii, zánět  jejich  . Akumulace cytotoxických lipidů, zejména ceramidu, byla prokázána v metabolické  ,  ,  . Zvýšené hladiny dihydroceramidu C16:0 a C18:0 v lidských játrech, které ukazují na de novo zvýšení biosyntézy ceramidu, byly spojeny s NFALD a inzulínovou  . Toto zjištění bylo podpořeno studiemi na zvířatech, kde myši s deficitem CerS6 vykazovaly nižší hladiny ceramidu C16:0 a byly chráněny před obezitou vyvolanou vysokým obsahem tuku, inzulínovou rezistencí a zánětem tukové tkáně67 Dále byli potkani Sprague-Dawley chráněni před rozvojem jaterní steatózy a fibrózy pomocí NAFLD prostřednictvím inhibice de novo biosyntézy ceramidu  . Bylo hlášeno zapojení kyselé SMázy a dihydroceramid desaturázy při tvorbě a akumulaci ceramidu během  ,  (Obrázek 1). Podobně jako u NAFLD, vzorky krve z experimentálního myšího modelu nealkoholické steatohepatitidy (NASH) a jaterní biopsie pacientů s NASH vykazují významnou akumulaci C16:0  . Kromě jaterních dihydroceramidů byly hladiny laktosylceramidu také zjištěny jako zvýšené u pacientů s NASH rezistentními na  . Oxidační stres je jedním z patologických znaků NASH71  zvýšené hladiny ceramidů generují oxidační stres a zánět u metabolického syndromu, který iniciuje fibrózu u NASH, což vede k  . Zejména je známo, že ceramid C16:0 ve vnější membráně mitochondrií aktivuje mitofágii a oxidační  .

Podobně jako játra je pankreas další oblastí, kde hyperglykémie a inzulínová rezistence ovlivňují ukládání cytotoxických lipidů74  na pankreatitidu je spojena s diabetem prostřednictvím metabolických změn , které vyvolávají zánět a tvorbu reaktivních forem  . Metabolismus sfingolipidů v plazmě je ovlivněn během akutní pankreatitidy, kde bylo u pacientů s těžkou akutní pankreatitidou v časném stádiu onemocnění hlášeno významné zvýšení hladin ceramidu a snížení  . Jak bylo diskutováno v předchozí části, zvýšená akumulace ceramidů ovlivňuje sekreci inzulínu z pankreatických β-buněk. Genetická delece sfingomyelinsyntázy 1 (SMS1) vede k akumulaci ceramidu v Langerhansových ostrůvcích, což ovlivňuje mitochondriální funkci a následně inhibuje sekreci  . Podobně jako inhibice SMS1 vede siRNA knockdown ceramidového transportního proteinu (CERT) k akumulaci intracelulárního ceramidu a dysfunkci β-buněk pankreatu během expozice s kyselinou  . Kyselina palmitová indukuje de novo syntézu ceramidu a zdá se, že tato cesta se podílí na ceramidem indukované smrti pankreatických β-buněk a dysfunkci (Obrázek 1). Tyto informace podporují spojení ceramidu nejen s inzulinovou rezistencí a hyperglykémií, ale také s onemocněními jater a slinivky břišní.

Ceramidy u diabetických komplikací

Dlouhodobé komplikace DM se dělí na mikrovaskulární/neuropatické a makrovaskulární podskupiny. Známými mikrovaskulárními a neuropatickými komplikacemi diabetes mellitus jsou diabetická retinopatie, diabetická nefropatie a diabetická neuropatie. Diabetická retinopatie je hlavní příčinou slepoty; diabetická nefropatie může progredovat do konečného stádia onemocnění ledvin (ESKD); a neuropatie je hlavním rizikovým faktorem pro amputaci dolních končetin. Rozvoj mikrovaskulárních komplikací diabetu je funkcí jak délky trvání onemocnění, tak stavu metabolické kontroly. Patogeneze mikrovaskulárních komplikací, i když není zcela pochopena, zahrnuje mechanismy, které zahrnují genetickou predispozici; hyperglykémií indukovaná aktivace polyolových, hexosaminových a PKC drah; generování pokročilých glykosylovaných konečných produktů; glomerulární hyperfiltrace; exprese růstového faktoru; oxidační stres; poškození volnými radikály;  a mezangiální strukturu a/ nebo  . Diabetická nefropatie a těžká retinopatie mají také tendenci se shlukovat v  .

Mezi makrovaskulární komplikace diabetu patří kardiovaskulární onemocnění (CVD), mrtvice a PVD. Onemocnění věnčitých tepen, IM a městnavé srdeční selhání jsou hlavními složkami KVO. Na rozdíl od mikrovaskulárních komplikací není hyperglykémie jedinou nebo hlavní hnací silou v etiologii makrovaskulárních komplikací. Mezi rizikové faktory makrovaskulárního onemocnění patří inzulínová rezistence, hypertenze, dyslipidémie, hyperglykémie, zvýšená koagulace, zhoršená fibrinolýza, zánět, oxidační stres a faktory životního stylu (kouření cigaret, obezita, fyzická dekondice). Tato rizika KVO se u lidí s DM často vyskytují současně. KVO je hlavní příčinou úmrtí pacientů s diabetem a je 2–4krát častější u lidí s diabetem ve srovnání s pacienty bez diabetu  ,  . Vedle tradičního hyperglykemického a multifaktoriálního prostředí diabetických komplikací se objevují nové důkazy, které implikují zapojení ceramidů do různých mechanismů vedoucích k diabetickým komplikacím v cílových tkáních (srdce, krevní cévy, oči, ledviny a periferní nervy).

Ceramid u vaskulárních onemocnění vyvolaných diabetem

Kardiovaskulární onemocnění mohou být zničující komplikací diabetu a obezity a nadále jsou hlavní příčinou úmrtí ve vyspělých zemích  . Sfingolipidy se podílejí na patogenezi kardiovaskulárních onemocnění82 , a i  není jasné, které lipidové metabolity mohou přímo způsobit kardiomyopatii, akumulace ceramidu v mnoha modelech koreluje s těmito patofyziologickými událostmi  srdeční  . Srdeční dysfunkce u T2D se obvykle týká tvorby toxických lipidových druhů oxidací z nadměrného příjmu mastných  . Studie fenofibrátem indukovaných hypolipidemických účinků na srdeční funkci odhalily, že fenofibrát snižuje plazmatické TG, cholesterol a poměr ceramidů C24:0/C16:0 a také minimálně mění markery oxidačního stresu87, což  , že některé druhy ceramidů mohou mít nezávislé nebo koordinované role při srdeční dysfunkci u diabetických pacientů. V posledních letech několik studií nalezlo spojitost mezi hladinami cirkulujícího ceramidu a nepříznivými kardiovaskulárními příhodami, jako je infarkt myokardu a mozková mrtvice  ,  . Tyto studie konzistentně prokázaly , že několik druhů ceramidů s dlouhým řetězcem bylo spojeno se zvýšeným rizikem srdeční smrti a škodlivými následky u pacientů s kardiovaskulárními komplikacemi89 Studie uvádějí, že zvýšené hladiny ceramidu jsou spojeny s významnými nežádoucími kardiovaskulárními příhodami90 Ve stejném duchu několik studií také uvedlo několik druhů ceramidů a jejich poměry jako silné indikátory těchto událostí. Uvádí se, že ceramid C18:1 je klíčovým indikátorem nekrózy po zákrocích koronární angiografie, stejně jako ceramid C24:1 a sfingomyelin pro kardiovaskulární mortalitu, zatímco ceramidy C22:0 a C24:0 jsou silně spojeny se sníženým zlepšením verbální paměti u pacientů. s onemocněním koronárních tepen v reakci na zátěž  .

Jedním z klíčových rysů srdečního selhání je apoptotický úbytek buněk92  volné mastné kyseliny (FFA) prokazatelně indukují apoptózu kardiomyocytů a poškozují  . Zajímavé je, že bylo zjištěno, že inhibice CerS tento účinek  . Bylo také navrženo, že tvorba ROS ceramidem by mohla hrát roli v apoptóze Kromě toho je mitochondriální štěpení stimulované ceramidem také spojeno s časnou aktivací apoptózy kardiomyocytů, což dále posiluje úlohu ceramidu v této komplikaci  . Ceramid se také podílí na procesu aterosklerózy; degradace sfingomyelinu na ceramid pomocí aSMázy na površích lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) podporuje jejich agregaci interakcí ceramid-ceramid, což  iniciaci  . Kromě toho bylo prokázáno, že inhibice DES1, hlavního enzymu v dráze biosyntézy ceramidu, který přeměňuje dihydroceramid na ceramid, zvrátila patogenezi aterosklerózy a kardiomyopatie na modelech  . Uvádí se, že hladiny ceramidu v plazmě jsou přesnější než v současnosti používané lipidové predikční markery, což zvýrazňuje jejich potenciální použití jako biomarkerů k identifikaci pacientů, kteří potřebují agresivnější léčbu.  komerčně uvedla soupravu na testování plazmatického ceramidu pro hodnocení srdečního rizika . Vzhledem k tomu, že ceramid je silným biomarkerem srdečních stavů, jako je ateroskleróza, může být zajímavé jej dále zkoumat u pacientů léčených fenofibrátem  .

Obecně lze říci, že intervence, jako je inhibice některého z enzymů de novo syntézy ceramidů (jmenovitě SPT, CerS6 a DES1) v myších modelech, údajně snižují kardiovaskulární komplikace, jako je ateroskleróza a lipotoxická kardiomyopatie17 Studie ukázaly, že adiponektin zvyšuje aktivitu buněčné ceramidázy, čímž snižuje hladiny ceramidu, a vykazuje kardioprotektivní vlastnosti  . I když srdce potřebuje esenciální lipidy, je pravděpodobné, že se v srdci hromadí lipidy, což vede k závažným komplikacím diabetu. I když několik studií na zvířecích modelech prokázalo, že ceramidy jsou zapojeny do patogeneze kardiovaskulárních onemocnění, je nutný další výzkum, aby se na základě strukturální variability vymezila přesná povaha jejich toxicity.

Ceramid u diabetické nefropatie

Diabetes je celosvětově hlavní příčinou chronického onemocnění ledvin (CKD) a ESKD  . Diabetická nefropatie je vysoce komplexní onemocnění, které zahrnuje mnohočetné patogenní mechanismy včetně poškození glomerulů, hemodynamické dysfunkce, zánětu a  .  v ledvinách velmi hojné a několik studií ukázalo, že ceramid se podílí na patogenezi akutního poškození ledvin způsobeného ischemickou reperfuzí, toxickými inzulty a oxidačním  . Nedávná studie uvádí zvýšené hladiny SPT, enzymu omezujícího rychlost v biosyntetické dráze ceramidu de novo , v renálních tubulárních epiteliálních buňkách izolovaných od diabetických pacientů. Stejná studie také uvádí prevenci smrti tubulárních epiteliálních buněk inhibicí syntézy ceramidu109  což naznačuje kritickou roli ceramidu při diabetické nefropatii. V průběhu let četné studie spojovaly ceramidy a zvýšenou expresi SPT s apoptózou mezangiálních, renálních tubulárních epiteliálních a mikrovaskulárních endoteliálních buněk u diabetických pacientů  .

Ukázalo se , že vysoké hladiny glykosfingolipidů v ledvinách a močových cestách přispívají k patofyziologickému základu několika dalších renálních onemocnění, včetně Fabryho choroby, hemolyticko-uremického syndromu a bakteriální adheze při infekcích močových cest110 Aktivace biosyntetických drah pro produkci glykosfingolipidů hraje důležitou roli u glomerulonefritidy, akutního poškození ledvin, rakoviny ledvin a diabetické nefropatie111 Kromě toho, že glykosfingolipidy hrají roli v renální hypertrofii u diabetického onemocnění ledvin 1. typu112  nedávno bylo prokázáno, že indukují fibrózu v časných stádiích diabetického onemocnění ledvin 2.  . Byla vyslovena hypotéza, že nadbytek glukózy zvyšuje produkci glykosfingolipidů zvýšením dostupnosti substrátů, jmenovitě ceramidu a UDP-  . Bylo prokázáno, že snížené plazmatické hladiny ceramidů s dlouhým a velmi dlouhým řetězcem mají prediktivní hodnotu pro progresi makroalbuminurie (MA) u diabetické nefropatie114 Tato stejná studie také ukázala, že snížené hladiny laktosylceramidů a hexosylceramidů (C18:1-H) jsou významně spojeny s vyšším rizikem progrese do MA a CKD, v daném pořadí. Dále bylo hlášeno, že zvýšené hladiny konečných produktů pokročilé glykace (AGE), které se obvykle vyskytují u diabetických stavů, jsou zodpovědné za zvýšené hladiny několika gangliosidů v tkáních, zejména GM3. Ukázalo se, že GM3 narušuje regeneraci ledvinových pericytů a mezangiálních buněk prostřednictvím inaktivace receptorů VEGF a signální dráhy AKT spojené s  . Mitochondriální poškození v podocytech reaktivními formami kyslíku (ROS) produkovanými akumulací ceramidů bylo hlášeno v nové studii s použitím potkanů ​​a myší Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) na dietě s vysokým obsahem tuku (HFD)  . Jejich výsledky také ukazují albuminurii a histologické rysy charakteristické pro diabetickou nefropatii a poškození podocytů, které byly zvráceny léčbou myriocinem, inhibitorem SPT. Zvýšení akumulace ceramidu a tvorba ROS v mitochondriálních podocytech bylo také pozorováno, když byly kultivované podocyty vystaveny vysokému obsahu glukózy, vysokému obsahu volných mastných kyselin a angiotensinu II v kombinaci (GFA). Předběžné ošetření myriocinem je však chránilo před poškozením mitochondriální integrity vyvolaným GFA. Bylo také popsáno, že v glomerulárních endoteliálních buňkách (GEC) a podocytech snížení hladin buněčných ceramidů aktivací kyselé ceramidázy snižuje palmitátem indukovanou lipotoxicitu, oxidační stres a apoptózu . Kromě toho další studie ukázaly, že exprese sfingomyelin fosfodiesterázy kyselině podobné 3B (SMPDL3b), homologu aSMázy odpovědného za zvýšení hladin ceramidu, je zvýšená u diabetického onemocnění ledvin a její zacílení by mohlo chránit podocyty před  ,  .

Ve studii bi-rasových zdravých dospělých s rodičovskou anamnézou T2DM se ukázalo, že adiponektin je silným rizikovým markerem výskytu  . Protože bylo hlášeno, že adiponektin stimuluje aktivitu ceramidázy prostřednictvím svých receptorů121  tato studie podtrhuje důležitost ceramidu jako biomarkeru diabetu a jeho komplikací. Bylo také popsáno, že AdipoRon, syntetický agonista adiponektinu, může snížit ceramidem indukovanou lipotoxicitu u DKD snížením ceramidu, oxidačního stresu a apoptózy v glomerulárních endoteliálních buňkách a podocytech v db/db myším modelu122 Studie také ukázala, že AdipoRon byl schopen snížit albuminurii i akumulaci lipidů v  . Nedávno se ukázalo, že podávání exogenního C1P bylo spojeno s ochranou před albuminurií a mezangiální expanzí u db/db myší in  . Také bylo hlášeno, že použití Fingolimodu (FTY720), léku schváleného FDA pro léčbu roztroušené sklerózy, poskytuje nefroprotekci u modelů potkanů ​​s diabetickou nefropatií vyvolanou  . Protože FTY720 inhibuje ceramidsyntázu a snižuje hladiny ceramidu125  tyto studie zdůrazňují potenciál farmakologické intervence zaměřené na ceramid a ceramid u diabetické nefropatie.

Výsledky těchto experimentů silně naznačují, že alterace metabolických drah ceramidů je faktorem v patofyziologii DKD. Vzhledem k závažnosti renální dysfunkce a selhání jako komplikací diabetu je nesmírně důležité dále prozkoumat roli ceramidu v patogenezi DKD.

Ceramidy u diabetické retinopatie

Diabetická retinopatie (DR) je charakterizována progresivní retinální degenerací, neovaskularizací a eventuální slepotou a je hlavní příčinou slepoty u lidí ve věku  . I když je správná kontrola glykémie hlavním preventivním opatřením pro DR, ukázalo se, že DR se může vyvinout a progredovat i  podmínek127–129 . Zvýšené hladiny sfingolipidů, zejména ceramidu, jsou spojovány s různými aspekty retinopatie. Analýza sfingolipidového složení diabetické a nediabetické postmortální lidské tkáně typu 2 ukázala relativní zvýšení celkového ceramidu, laktosylceramidu (LacCer) a SM ve vzorcích diabetického sklivce. Tato studie nejen naznačuje, že změny ve složení sfingolipidů ve sklivci v důsledku T2D mohou souviset s patologiemi sítnice, retinálních cév, sklivce a okolních tkání, ale také podtrhuje význam ceramidu u komplikací vyplývajících z  . V patogenezi DR je apoptóza pericytů (PC) časnou událostí. Obecně se má za to, že je to důsledek trvalé hyperglykémie, která zvyšuje koncentraci nasycené volné mastné kyseliny palmitátu. Ve studii in vitro kultivovaných PC zvýšila inkubace s palmitátem buněčný obsah ceramidu, což vedlo k apoptóze. Inhibice ceramidsyntázy a nadměrná exprese N-acylsfingosinamidohydrolázy 1 (ASAH1), enzymu zodpovědného za konverzi ceramidu na sfingosin, zvrátila proapoptotický účinek palmitátu, což podtrhuje roli ceramidu v časné patogenezi  . Zvířecí modely diabetu vyvolaného streptozotocinem prokázaly významně zvýšené hladiny glukosylceramidu v sítnici. Tato studie spekulovala, že akumulace glykosfingolipidů vede k aktivaci stresové reakce endoplazmatického retikula, což vede k inzulínové rezistenci a neuronální apoptóze, a tím přispívá k patogenezi  . Kromě toho několik studií uvádí zvýšení ceramidu v důsledku aktivace sfingomyelinázové dráhy (Obrázek 1) být rozhodující pro patogenezi DR. Ukázalo se, že aSMáza je vysoce aktivovaná v diabetických sítnicích, zejména v retinálním endotelu. Zvýšené hladiny ceramidu v důsledku konverze sfingomyelinu (SM) na ceramid působením aSMázy významně přispívají k zánětu sítnice  . Bylo také hlášeno, že vaskulární izoforma aSMázy se specificky zvyšuje v sítnicích diabetických zvířat během vazodegenerativního  . Důležité je, že DHA, která je snížena  diabetických sítnicích134  snižuje expresi aSMázy v lidských endoteliálních buňkách sítnice, což vede ke snížení hladin ceramidu a chrání sítnici před  . Downregulace aSMázy s DHA navíc zabraňuje tvorbě kapilár a produkci cytokinů  ,  –  . Bylo prokázáno, že suplementace dietou bohatou na DHA chrání před ztrátou kapilár u diabetické retinopatie in-  .  suplementace DHA normalizuje zhoršenou amplitudu b-vlny a dobu latence u diabetických potkanů140 .  prokázáno, že jsou sníženy v sítnicích lidských diabetických očí141 , snížilo patologickou retinální angiogenezi v myším modelu kyslíkem indukované  . Tyto studie obhajují prospěšnou roli snižování hladin ceramidu v patologii DR a také zdůrazňují význam ceramidu u DR. U DR způsobuje poškození mitochondrií vedoucí k rozpadu buněk v hematoretinální bariéře (BRB) patologické  . Studie in vivo na diabetických potkanech prokázaly vztah mezi ceramidem a mitochondriální funkcí143 Akumulace ceramidu závislá na aSMáze byla pozorována v mitochondriích diabetických potkaních sítnic vyvolaných STZ. Ukázalo se, že zvýšení ceramidu je zodpovědné za indukci prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1p a IL-6, a za zhoršenou mitochondriální funkci in vitro. Bylo prokázáno, že zvýšení ceramidů s velmi dlouhým řetězcem (VLC) stabilizuje těsná spojení a zabraňuje dysregulaci hematoretinální bariéry v modelech in vitro . Prodloužení proteinu 4 mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (ELOVL4) je odpovědné za produkci VLC mastných kyselin, které jsou začleněny do VLC ceramidů. ELOVL4 je do značné míry redukován u STZ-indukovaných diabetických potkaních  a nadměrná exprese retinálního ELOVL4 snížila bazální, IL-1p-indukovanou a vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) indukovanou permeabilitu v bovinní retinální endoteliální buňce (BREC) model .

Zdá se tedy, že zvýšení hladin ceramidu v důsledku změněného metabolismu sfingolipidů je relevantní pro patogenezi diabetické retinopatie. Vzhledem k ústřední roli ceramidu v metabolismu sfingolipidů to také podtrhuje důležitost modulace metabolismu sfingolipidů obecně jako důležitého aspektu léčby této komplikace.

Ceramid u diabetické neuropatie

Zatímco hyperglykémie je dobře zavedeným přispěvatelem k poškození nervů, mnoho dalších faktorů hraje důležitou roli v diabetické neuropatii (DN)  .  modulace metabolismu sfingolipidů významně přispívá k rozvoji a progresi DN  a četné studie poskytují důkaz, že dysregulovaný metabolismus lipidů, jak na buněčné, tak na makro úrovni, zhoršuje DN u diabetických zvířecích modelů146 . Abnormality transportu axonálních proteinů mají pravděpodobně důležitou roli v patogenezi DN a dřívější zprávy ukazující pozitivní účinek exogenních gangliosidů na axonální transport strukturálních proteinů v senzorických vláknech diabetických potkanů ​​indukovaných streptozotocinem zdůrazňují možnou roli sfingolipidy v DN  . Rovněž bylo hlášeno, že in vitro studie apoptózy Schwannových buněk palmitátem byly významně potlačeny inhibitory ceramidsyntázy, což dále podporuje úlohu  . Atypické deoxysfingolipidy, které jsou toxické pro neurony a pankreatické β-buňky  ,  , se tvoří, když SPT metabolizuje alanin nebo glycin místo serinu. Uvádí se, že hladiny deoxysfingolipidů jsou zvýšené u hereditární senzorické a autonomní neuropatie 1. typu au 2. typu  . Bylo také hlášeno, že plazmatické hladiny deoxysfingolipidů jsou zvýšené u jedinců s T1D, i když ne tolik jako u diabetu  . Jedna studie ukázala, že 1-deoxydihydroceramid je zvláště důležitým mediátorem cytotoxicity vůči pankreatickým β-buňkám produkujícím inzulín, a zdůrazňuje důležitost cílení deoxysfingolipidové biosyntézy fenofibrátem jako slibný terapeutický přístup pro diabetickou neuropatii . Skutečnost, že neúměrné zvýšení některých deoxysfingolipidů je pozorováno u diabetických jedinců s neuropatií, posiluje jejich význam v této komplikaci. Nedávná pilotní studie u pacientů s diabetem I. typu dále naznačuje důležitou roli ceramidu v neuropatii. Studie byla provedena v podkohortě diabetu 1. typu s kontrolou diabetu a komplikací (DCCT)/Epidemiologie intervencí a komplikací diabetu (EDIC) s cílem posoudit souvislosti mezi více druhy sfingolipidů, deoxysfingolipidy a volnými aminokyselinami a přítomnost symptomatické neuropatie. Pomocí hmotnostní spektroskopie byly měřeny plazmatické hladiny DSL a volných aminokyselin u účastníků s příznaky neuropatie a bez nich. Studie ukázala významné souvislosti mezi zvýšenými hladinami ceramidů, plazmatických deoxyceramidů s dlouhým řetězcem a pacienty uvádějícími neuropatii. Tato studie také zdůrazňuje potenciál plazmatických ceramidů a deoxyceramidů jako diagnostických a prognostických biomarkerů u diabetické  . Změněný metabolismus sfingolipidů je rozvíjející se oblastí studia v kontextu neuropatie a další výzkum by mohl vést k novým terapiím zaměřeným na metabolismus sfingolipidů.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8663915/

https://www.youtube.com/watch?v=QH1gMKEJn3Y

…s láskou a úsměvem…